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专利名: |
一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 |
专利号: |
CN201010277358.0 |
关键字: |
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专利类别: |
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使用范围: |
本发明涉及一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法,以廉价的对硝基苯胺为原料在碱性条件下与通用试剂5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物Ⅴ,Ⅴ以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化,继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物Ⅵ;Ⅵ被硫化钠还原为化合物Ⅶ,Ⅶ与5氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体Ⅲ,Ⅲ与另一中间体Ⅳ通过一个[3+2]环合-消除反应得到Ⅱ;最后,Ⅱ胺解得到Ⅰ。本发明的优点:工艺设计合理,不使用昂贵试剂,反应收率较高,原料成本较低,操作简便,无苛刻的反应条件,易于规模化生产。 |
申报人: |
冀亚飞,江健安,刘倩,禹艳坤,王超,刘爱霞,王毅 |
申报单位: |
华东理工大学,山东豪源实业集团有限公司 |
申报时间: |
9/9/2010 |
专利有效期限: |
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专利内容
申请(专利)号:
CN201010277358.0
申请日期:
2010-9-9
公开(公告)日:
2011-2-9
公开(公告)号:
CN101967145A
主分类号:
C07D471/04(2006.01)I
分类号:
申请(专利权)人:
华东理工大学,山东豪源实业集团有限公司
发明(设计)人:
冀亚飞,江健安,刘倩,禹艳坤,王超,刘爱霞,王毅
主申请人地址:
200237 上海市徐汇区梅陇路130号
专利代理机构:
上海三和万国知识产权代理事务所 31230
代理人:
朱小晶
国别省市代码:
上海;31
主权项:
一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法,其特征在于,以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5?氯戊酰氯经过酰胺化?环合两步一锅煮反应得到化合物Ⅴ,Ⅴ以五氯化磷进行α?活泼氢的二氯化,继而与过量吗啉进行缩合?消除反应得到化合物Ⅵ;Ⅵ被硫化钠还原为化合物Ⅶ,Ⅶ与5?氯戊酰氯进行酰胺化?环合两步一锅煮反应制得关键中间体Ⅲ,Ⅲ与另一中间体Ⅳ通过一个[3+2]环合?消除反应得到Ⅱ;最后,Ⅱ胺解得到Ⅰ,其具体步骤为:(1)原料对硝基苯胺与5?氯戊酰氯通过酰胺化?环合两步一锅煮反应制备Ⅴ:依次将对硝基苯胺、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中,保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5?氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液,滴毕反应液缓慢升温至室温搅拌反应,直至对硝基苯胺斑点消失;继续在反应液中加入环合缩合剂,在室温下搅拌反应直至中间态斑点消失;旋蒸除去溶剂,萃取、重结晶最终得黄色粉末状晶体Ⅴ;(2)化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中,以五氯化磷为氯化剂发生α?活泼氢的二氯化反应,所得中间态产物无需精制直接在吗啉溶液中发生缩合?消除反应得到化合物Ⅵ:将化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中,缓慢加入五氯化磷,加毕升温至回流反应,直至Ⅴ的斑点消失;反应液倒入冰?水中淬灭反应,分出有机层,旋蒸除去溶剂得到氯代中间态深黄色粉末状产物;将此深黄色粉末状固体溶解于吗啉溶液中,回流反应直至中间态斑点消失;反应液冷却后减压旋蒸回收吗啉得固体残渣,固体残渣进行精制处理得黄色固体产物Ⅵ;(3)化合物Ⅵ以硫化钠还原为化合物Ⅶ:将化合物Ⅵ溶解于与水混溶的有机溶剂中,滴加硫化钠水溶液,升温反应直至原料斑点消失;旋蒸除去溶剂,萃取、分离得淡黄色固体Ⅶ;(4)化合物Ⅶ与5?氯戊酰氯通过酰胺化?环合两步一锅煮反应得到化合物式Ⅲ:依次将化合物Ⅶ、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中,保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5?氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液,滴毕反应液升温进行反应,直至Ⅶ的斑点消失;继续在反应液中加入环合缩合剂,升温反应直至中间态斑点消失;旋蒸除去溶剂,加水析出固体,分离得白色固体Ⅲ;(5)化合物Ⅲ与化合物Ⅳ溶解于有机溶剂中,通过环合反应得到[3+2]环状结构中间体,该中间体进一步在酸的作用下脱去吗啉得到化合物Ⅱ;将Ⅲ和Ⅳ加入到有机溶剂中,加入叔胺有机碱和催化剂金属碘化物,搅拌、升温回流反应直到原料斑点消失;冷却后缓慢滴加过量的酸,加毕室温反应直到中间态斑点完全转化为产物斑点;分出有机层,经萃取、浓缩、重结晶后处理过程,得淡黄色粉末状固体Ⅱ;(6)化合物Ⅱ在氨水的醇溶液中进行氨解制得目标产物Ⅰ将Ⅱ溶于氨水的醇溶液中,在不锈钢压力釜中加热反应直至彻底氨解转化为Ⅰ。FSA00000263666300011.tif,FSA00000263666300012.tif,FSA00000263666300021.tif,FSA00000263666300022.tif,FSA00000263666300023.tif,FSA00000263666300031.tif
法律状态:
公开
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